sábado, 4 de julio de 2015

Uno de los retos es el desarrollo de fármacos con menos efectos secundarios

El funcionamiento de la anestesia continúa siendo un misterio

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El origen de la anestesia moderna tuvo lugar hace más de 150 años en un circo de Boston. Hoy, a pesar de emplearse millones de veces cada día, su mecanismo de acción permanece desconocido y las teorías generales que pretendían explicarla han caído recientemente. Los expertos reclaman mayor investigación para mejorar el cuidado de los pacientes.
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Actualmente se usa una combinación de fármacos, que pueden variar ligeramente, pero que suelen utilizarse en un orden ya preestablecido. / Fotolia
La historia de la anestesia comienza con un desastre personal y un gran triunfo colectivo. Un día de 1844, Horace Wells, un joven dentista estadounidense, decidió acudir a un circo ambulante que pasaba por Boston. Una parte del espectáculo se basaba en el óxido nitroso, el gas de la risa, y en todo lo que era capaz de provocar en los inocentes voluntarios. Algo inusual sucedió el preciso día en que Wells acudió: uno de los participantes tropezó mientras corría alocado y feliz por el escenario, y se hizo un profundo corte en la pierna. Fue entonces cuando ocurrió un hecho fundamental: lejos de detenerse o gritar, continuó corriendo y riendo poseído por el momento, como si nada hubiese pasado, como si el corte hubiese sido un sueño pasajero y de inmediato olvidado.
La idea partió del dentista Horace Wells, que vio en un circo a un hombre herido impasible después de haber inhalado el gas de la risa
Claro que, si fundamental fue la caída, no lo fue menos la atención selectiva del dentista Wells. Ese gas podía ser la solución al sufrimiento de sus pacientes. Habló con Gardiner Colton, el responsable del espectáculo y químico de formación, y, tras inhalar una dosis de óxido, se dejó extraer a sí mismo un diente. Y no sintió dolor, aseguró.
Es probable que ahí mismo naciera la anestesia moderna, aunque Wells apenas llegaría a verla. Tras probar con éxito el óxido nitroso en otras personas, fue llamado para una demostración pública en el Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés). Pero algo fue mal. Justo cuando empezaba a extraer una muela al elegido, este comenzó a agitarse, dando gritos desesperados. No se sabe  si fue un error en la dosis o quizás en la administración. Tres años después, humillado, retirado y alcoholizado, Wells se suicidó.
Así que apenas pudo ver cómo su colega y amigo William Morton continuaba la investigación, aunque con éter, en vez de con óxido nitroso. Morton también fue invitado al MGH y, a diferencia de Wells, sí triunfó. No pudo ver que, años más tarde, el propio Gardiner Colton, el químico del circo ambulante, se asoció con otro dentista y demostraron también la eficacia del óxido nitroso; que luego vendrían el cloroformo, el halotano y el más reciente y más inocuo isofluorano; que paralelamente se desarrollarían los anestésicos intravenosos: los opiáceos, los barbitúricos, el propofol y los relajantes musculares. Hoy todavía, el mecanismo de acción exacto de todos ellos permanece aún desconocido. 
Una combinación compleja y misteriosa
Hay quien, con pragmatismo, todavía define a la anestesia como “el procedimiento por el cual se produce un estado en el que la cirugía puede ser tolerada”. Pero en general se exige que debe incluir al menos estos requisitos: producir amnesia (incapacidad de recordar lo sucedido), analgesia (suspender la sensibilidad ante el dolor), hipnosis (inconsciencia) e inmovilidad.
Toda anestesia debe producir amnesia, analgesia, hipnosis e inmovilidad
Como afirma la médica Luzdivina Rellán, anestesista en el Hospital de A Coruña, “actualmente se usa una combinación de fármacos, que pueden variar ligeramente, pero que suelen utilizarse en un orden ya preestablecido”. Primero, anestésicos intravenosos: el propofol (un sustituto moderno de los barbitúricos) para sedar al paciente; un analgésico como el fentanilo (sustituto moderno de la morfina) y un relajante muscular. Solo entonces comienzan a utilizarse los anestésicos inhalados, versiones actualizadas del éter y el óxido nitroso, que “se mantienen durante prácticamente toda la intervención, ya que permiten sostener la anestesia de una forma muy eficaz, y producen un despertar más rápido que los intravenosos”.
La combinación de fármacos permite reducir las dosis de cada uno de ellos y así limitar los efectos secundarios. Sin embargo, la mayoría –por diferentes que sean– llegan por sí solos a producir todos los efectos necesarios en una anestesia. Por eso, ya poco tiempo después de Wells y Morton, se empezó a pensar que había un mecanismo único, un efecto difuso y central que explicaba todas sus acciones. Un pensamiento que ha llegado casi hasta hoy.
¿Pero por qué funciona?
Ese mecanismo único, que se persiguió con ahínco, tomó el nombre de ‘teoría lipídica’. Parecía haber una gran correlación entre la potencia de los anéstesicos y su solubilidad en aceite. Por ello se admitió que los fármacos se disolvían en la membrana de las células nerviosas –formada por una doble capa de grasas–, y una vez allí alteraban su funcionamiento global y daban lugar a toda la plétora de efectos de la anestesia general.
Casi hasta hoy, se admitía que debía haber un mecanismo único desconocido que explicaba todas las acciones de la anestesia
La teoría se convirtió en un paradigma. Como afirma Misha Peouansky, profesor de anestesiología en la Universidad de Wisconsin, “los paradigmas deben probar que tienen cierta utilidad en algún momento para llegar a aceptarse, pero con el paso del tiempo y sin que se produzca una evolución, también pueden obstaculizar el pensamiento creativo”. Por eso, él mismo se pregunta: “¿La búsqueda de un mecanismo único para la anestesia ha sido fruto de un acúmulo progresivo de conocimiento, o ha sido simplemente el resultado de un implícito, subconsciente e inflexible paradigma?”.
Más bien esto último. Pasó más de un siglo hasta que se demostró que hay cambios en la temperatura que también alteran las membranas celulares, pero no producen anestesia. O que los anestésicos podían actuar sobre proteínas específicas inmersas en la propia membrana de las células nerviosas; un hallazgo que supuso una revolución. 
quirófano
Descifrar sus mecanismos serviría para mejorar la calidad de la anestesia en los hospitales, según los expertos. / Fotolia
La patada final a la única teoría aceptada
En los últimos años las pruebas en contra de la teoría lipídica se fueron acumulando, pero sin llegar a refutarla, hasta que un nuevo y reciente estudio puede haberle dado la estocada final.
Investigadores del Departamento de Anestesia del Weill Cornell Medical College, en Nueva York, se propusieron determinar con precisión si los anestésicos alteraban la membrana celular. Para ello aprovecharon las propiedades de la gramicidina, un antibiótico muy peculiar que se inserta en la membrana y permite el paso a su través de iones como el sodio. Al alterar el equilibrio celular, provoca el efecto antibiótico, pero su molécula es muy pequeña, por lo que no llega de extremo a extremo de la membrana.
Para actuar necesita que se unan dos proteínas entre sí, formando un canal para el paso de los iones. Y esa unión se produce más fácilmente si algo actúa sobre la membrana, distorsionando su estructura original. Algo como lo que, en teoría, un anestésico haría.
“El problema puede ser que aún no entendemos la consciencia. Eso nos impide comprender la anestesia”, reconoce Rudolph
Pero no. Cuando los investigadores analizaron el comportamiento de los canales en presencia de uno de los anestésicos más utilizados, el isofluorano, los canales de gramicidina se mostraban del todo indiferentes a su llegada. Y eso confirma que la teoría lipídica, la que se había propuesto como única, ni siquiera es real. Así lo piensa el doctor Uwe Rudolph, jefe del laboratorio de Neurofarmacología en la Universidad de Harvard: “La idea de que los anestésicos funcionan uniéndose específicamente a determinadas proteínas en lugar de hacerlo de forma más difusa con los lípidos ha venido consolidándose en los últimos años”. Este último estudio “es una buena gran evidencia de esta idea”, aclara a Sinc.
Sin embargo, el hecho de que la teoría se descarte no significa que se haya identificado el mecanismo exacto. Se ha visto que los anestésicos inhalados actúan como una llave maestra sobre más de 30 receptores diferentes, y que presentan sensibilidad dispar en distintas regiones cerebrales, aunque no se conoce cuáles median para cada uno de sus efectos.
 Piropos a la anestesista
Otros que parecen más específicos, como el propofol y los opiáceos, tampoco han sido descritos con exactitud. El primero, por ejemplo, se une en gran medida a los receptores GABA –sobre los que actúan gran cantidad de ansiolíticos– y permite el paso de cloro, lo cual inhibe la señal. De hecho, el propofol funciona como ‘suero de la verdad’, provocando un efecto transitorio de desinhibición. Un efecto que, como cuenta la doctora Rellán, hace que los jóvenes que se despiertan de la anestesia a veces le pidan un beso y le hablen de sus ojos.
Pero las regiones cerebrales implicadas no se conocen a ciencia cierta, y otros receptores también parecen sensibles. Más aún, aunque la mayoría de los anestésicos disminuyen la actividad neuronal, hay otros, como la ketamina, que llegan a producir inconsciencia sin disminuirla. Preguntado por las posibles razones de estas incertidumbres, Rudolph, humilde, reconoce que no tiene “una buena respuesta”. Y añade: “El problema puede ser que aún no entendemos suficientemente la consciencia. Eso nos impide comprender la anestesia”.
Mejorar la calidad de la anestesia en los hospitales
Descifrar sus mecanismos serviría para mejorar la calidad de la anestesia en los hospitales. La doctora Rellán lamenta que la investigación en “este campo no parece ser especialmente activa”. Por ejemplo, “se acaba de ver que el remifentanilo a dosis altas, a pesar de ser un analgésico, provoca mayor dolor posoperatorio, y no sabemos por qué”. De hecho, “la única novedad en los últimos años ha sido la aparición un ‘antídoto’ de los relajantes musculares, que permite disminuir su acción cuando su efecto es mayor que el requerido, pero serían deseables nuevas mejoras”.
Entre ellas, estarían el desarrollo de fármacos que “produjeran menos náuseas y vómitos posoperatorios, algo que sigue sucediendo con frecuencia y que perjudica y alarga la estancia hospitalaria” –agrega Rellán–. Y, en general, de anestésicos con una ventana terapéutica mayor, esto es, con una distancia más grande entre las dosis adecuadas y las tóxicas, que ahora mismo es bastante estrecha.
Falta investigación para desarrollar anestésicos que produzcan menos náuseas y vómitos posoperatorios, algo que alarga la estancia hospitalaria
Buscando soluciones como zahoríes
Un intento reciente de encontrar nuevas soluciones lo han llevado a cabo en los Departamentos de Anestesia y Farmacología de la Universidad de Pensilvania, en EE UU.
Para ello no les ha quedado más remedio que hacer de la necesidad, virtud. Como ellos mismos afirman, “la gran dificultad estriba en que no se conocen con exactitud las dianas sobre las que actúan los anestésicos”, y por ello decidieron actuar como rastreadores zahoríes. Aprovecharon que una gran parte de los anestésicos parece unirse con facilidad a la apoferritina, una proteína captadora de hierro. Así, analizaron más de 350.000 compuestos para ver cuáles eran los que más apetencia tenían por la proteína. Después, probaron los dos en teoría más potentes en ratones de laboratorio. Y parecen funcionar.
Es un trabajo empírico, quizás no el más elegante, y aún pasará tiempo hasta saber si alguno de estos compuestos puede utilizarse en los quirófanos. Pero es una puerta que se abre.
Entre las mejoras deseadas no solo está el desarrollo de nuevos fármacos. Otro de los avances que propone la doctora Rellán es poder monitorizar el efecto para ajustar las dosis con mayor precisión. De ese modo se podrían reducir los efectos secundarios. Sería algo parecido a las herramientas que ya existen para determinar el grado de relajación e incluso el de hipnosis, que han hecho prácticamente anecdóticos los angustiosos despertares intraoperatorios, en los que el paciente oye lo que sucede a su alrededor pero es incapaz de moverse o de hablar.
Porque es indudable que muchas cosas han cambiado desde la visita al circo de Wells. Pero la historia de la anestesia, en especial en los últimos años, no ha dejado de ser una suerte de Aquiles corriendo contra la tortuga. Algo más cerca cada vez, pero con la sensación de estar aún irremediablemente lejos.

El negocio de los remedios, en la mira

Por Mariano Beristain
remedios
Pese a los esfuerzos que se han hecho en los últimos años por reducir el impacto económico y social de sus costos, los medicamentos no han dejado de ser un lastre para los bolsillo de los ciudadanos y las divisas del país.
De acuerdo a los últimos da tos oficiales correspondientes al 2014, la balanza local de remedios es deficitaria en U$S 1900 millones. El problema es que mientras en 2013 el rojo orilló los U$S 1700 millones, el año pasado se sumaron otros U$S 200 millones más, lo que evidencia que lejos de resolverse el problema se ha ido agravando.
Otro dato que refleja de forma elocuente el elevado costo de los medicamentos es que el  nivel de inversión en salud del 2013 en su conjunto alcanzó los $ 158 mil millones, de los cuales el 32% corresponde a medicamentos.
Un porcentaje nada desdeñable si se recuerda que en el resto de los países del mundo el peso del gasto total en el rubro Salud de los medicamentos jamás supera el 17% y en promedio se ubica entre el 10 y el 16 por ciento.
La cadena de valor de la industria farmacéutica exhibe números llamativos, cimentado en base a la publicidad libre y el acuerdo y cooptación de los médicos que incluye desde viaje hasta dinero en efectivo para que los galenos recomienden un medicamento en lugar de otro genérico y más barato. Por ejemplo, las diez cápsulas de Lotrial, un medicamento de laboratorios Roemmers vital para controlar la presión después de los 40 años de vida, tiene un costo cada diez cápsulas de $ 6 pero en el mercado cuesta entre $ 120 y 140.
Pero este fenómeno afecta particularmente a aquellos segmentos críticos de la población.
Este es el caso de aquellos 1500 pacientes a nivel nacional que deben comprar la tobramicina en Aerosol por un precio promedio mensual de $ 30 mil con un costo anual para este colectivo que orilla los $ 540 millones.
La tobramicina es una antibiótico aminoglucósido de amplio espectro especialmente destinado para bacterias de tipo gran negativas del tracto genital de la mujer (Escherichia coli, Chlamydia trachomatis, Gonococos), que cobra importancia en la recepción neonatal. Sin embargo este remedio también es vital para los pacientes con fibrosis quística y enfermedades pulmonares crónicas con colonización o infección.
Lo cierto es que este medicamento que obliga a los pacientes argentinos a desembolsar $ 540 millones al año podría fabricarse en laboratorios estatales a un costo de $ 40 millones, menos de la décima parte del total por año.
La rentabilidad promedio de los remedios se encuentra en el orden del 900% de media y en muchos casos supera con creces este número.
Lo llamativo es que pese a la escandalosa rentabilidad del sector empiezan a percibirse algunos datos que muestran las dificultades que aún tiene el Estado argentino para fijar parámetros básicos a este poderoso sector.
Por ejemplo, explica Jorge Rachid, coordinador de Salud del Ministerio de Defensa, “hay laboratorios que están patentando medicamentos biológicos que no son producto de investigación, sino similares, es decir copiados de innovaciones, cambiando algunas moléculas y conservando las propiedades clínicas del original”. En otras palabras, los laboratorios obtienen ingresos extraordinarios sin que ello traiga aparejado nuevas inversiones del sector en materia de innovación en remedios.
La alta rentabilidad que obtienen las grandes firmas farmacéuticas no sólo plantean un dilema para el usuario sino también al sistema de salud de la Argentina.
En este contexto, empiezan a profundizarse las consecuencias de la importación sin límites de remedios que podrían fabricarse tranquilamente en la Argentina a un precio menor y sin un costo en dólares para el Estado argentino.
En el medio de estas necesidades, los intentos de romper con esta cadena de la felicidad que favorece a las grandes compañías farmacéuticas locales y multinacionales, la Argentina se tropieza con el enorme poder de lobby de este oligopolio que ha saboteado todas las veces que pudo aquellas iniciativas tendientes a romper con su hegemonía. «
Para la CAME, de Osvaldo Cornide, la rentabilidad de la pequeña y mediana empresa se deterioró en 2015.
Los empresarios analizan incorporar dos ramas más un plus para llegar a un acuerdo en el conflicto de camioneros.
La cadena de valor de la industria farmacéutica exhibe números llamativos de rentabilidad.

Los cerebros de todos los mamíferos se pliegan como bolas de papel

Un equipo de científicos halla la fórmula que subyace en el desarrollo de las circunvalaciones y pliegues de todos los cerebros, algo que hasta ahora había sido imposible. 
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El cerebro y las bolas de papel siguen los mismos patrones al plegarse - Foto Bruno Mota y Suzana Herculano
Los cerebros más grandes tienden a estar más plegados
La manera en que se desarrolla el cerebro de los mamíferos es una incógnita que mantiene entretenidos a los neurocientíficos desde hace décadas. Las especies con cerebros más grandes, como nosotros o las ballenas, tenemos una mayor cantidad de pliegues cerebrales y por tanto mayor cantidad de corteza, que es la zona donde se desarrollan las funciones superiores. Pero existen algunas contradicciones, como animales que tienen la misma superficie pero menos pliegues y variaciones del grosor a medida que aumenta la superficie expuesta y plegada.
El equipo de Bruno Mota y Suzana Herculano presenta esta semana en la revista Science la aparente solución a este viejo dilema en un estudio en el que demuestran que la manera en que se pliega el cerebro sigue los mismos patrones que una hoja de papel al arrugarse y formar una bola. Básicamente, aseguran, el área de corteza expuesta es igual al área total multiplicada por la raíz cuadrada del grosor de la corteza. O dicho de otro modo, los cerebros más grandes tienden a estar más plegados pero estos pliegues se producen más rápido en las cortezas más finas, que es exactamente lo mismo que han medido al arrugar decenas de bolas de papel.
Los pliegues se producen por la tensión interna generada por los axones.
El estudio se basa en el análisis de grandes bases de datos con medidas de los cerebros de las más variadas especies de mamíferos y el aspecto más interesante es que esta propiedad es intrínseca del sistema y no depende del número de neuronas ni de cómo se distribuyen éstas dentro del cerebro. Aún así, hay algunas diferencias con la manera en que se pliega el papel, como apuntan Georg F. Striedter y Shyam Srinivasan en un artículo complementario. En el caso de la bola se trata de un proceso que empieza y termina, mientras que en la corteza cerebral los pliegues se producen por la tensión interna generada por los axones y la materia gris y sigue produciéndose a lo largo del tiempo.
Aún así, el trabajo aporta datos muy interesantes para comprender mejor la fisiología del cerebro y enfermedades como la ausencia de pliegues o la anormalidad de estos en personas con malformaciones genéticas.
Referencias: Cortical folding scales universally with surface area and thickness, not number of neurons (Science) | Knowing when to fold them (Science)