sábado, 1 de julio de 2017

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Siddhartha Mukherjee: "Podemos crear una clase alta y una clase baja genéticas"

Entrevista al investigador y divulgador, que obtuvo el Pulitzer por su anterior libro sobre el cáncer y explica en su último libro la historia de la genética

Siddhartha Mukherjee: "Podemos crear una clase alta y una clase baja genéticas"

Martes, 20 de junio del 2017 - 20:10 CEST
Siddhartha Mukherjee (Nueva Delhi, 1970), médico e investigador en oncología estadounidense de origen indio, ganó el premio Pulitzer del 2011 por su libro 'El emperador de todos los males. Biografía del cáncer'. Ayer presentó en La Pedrera 'El gen. Una historia íntima' (Debate / La Campana). El subtítulo remarca dos aspectos del libro: recoge la historia familiar de Mukherjee y explica lo más íntimo que podemos tener, la información genética que establece qué somos..
En su caso recapitula los desórdenes mentales hereditarios que se han transmitido en su familia. Pero la herencia, las similitudes, la huella de los ancestros, ¿no es algo que está presente en cualquier historia familiar? Sí, de hecho los seres humanos siempre nos hemos planteado el problema de la herencia. Aristóteles y Platón escribieron sobre ello. Todas las culturas en la historia del ser humano se han hecho la pregunta de la semblanza y la diferencia. ¿Por qué nos parecemos a nuestros padres, y por qué no nos parecemos a nuestros padres? ¿Qué tenemos de similar usted y yo, y qué tenemos de diferente? ¿Qué hace que los dos seamos seres humanos y qué hace que seamos dos seres humanos distintos? La pregunta de la semblanza y la diferencia es una cuestión muy antigua.
El tronco central del libro es una historia de la disciplina, desde las primeras explicaciones precientíficas a esta pregunta hasta los últimos avances en terapia génica. ¿Además de un libro de historia de medicina, qué más es? Este libro son en realidad tres libros. Uno es la historia científica de la genética, de cómo se sucedieron los descubrimientos científicos. El segundo libro dentro del libro es la historia cultural y social de la idea de la herencia. El tercer libro es mi historia personal y familiar. La clave es entrelazarlos como una triple hélice. Y si piensas en la estructura de este libro, la primera parte es historia, la segunda es futuro.

"Oliver Sacks es un buen ejemplo. Tomó un concepto muy victoriano, el de la historia clínica, y lo convirtió en un género literario"

Ha habido libros de historia médica que han conseguido conjugar literatura y divulgación. Desde aquellos ‘El siglo de la medicina’ y ‘El siglo de los cirujanos’ de Thorwald a toda la obra del neurólogo Oliver Sacks. ¿Se reconoce en esta tradición? Hay relación entre literatura y medicina. Es una disciplina que está llena de historias. Explica nuestra historia personal, explica la historia de la condición humana. Los libros de Oliver Sacks podían leerse como reportajes de periodismo médico, como historiales médicos y como historias: comentarios sobre la estructura del cerebro humano, el lenguaje, sobre cómo identificamos semblanzas y diferencias, cómo hacemos un diagnóstico, qué piensa el médico, qué experimenta el paciente, qué es la vida humana, cómo es vivir cuando eres daltónico, o tienes esquizofrenia. Oliver Sacks es un buen ejemplo. Tomó un concepto muy victoriano, el de la historia clínica, y lo convirtió en un género literario. A mí lo que me gusta es hacer biografías de ideas médicas, como el gen o el cáncer.
En los títulos que hemos citado pasamos de la anatomía, la cirugía y la bacteriología a la neurología, y ahora la genética. ¿Repasar este tipo de literatura nos señala cuál es la disciplina central en cada momento? ¿Estamos ahora en ‘El siglo de la genética’? Este será el siglo del gen. Estamos aprendiendo a leer y a escribir el lenguaje de la genética. Fue profético que justo en el año 2000 resolviésemos la secuenciación del genoma humano. Fue como el primer acto de una obra de teatro que se llamase ‘El siglo del gen’, igual que, efectivamente, hubo un siglo de la cirugía.

"Estamos aprendiendo a leer y a escribir el lenguaje de la genética. Este será el siglo del gen"

Oliver Sacks lo tenía más fácil. Explicaba grandes historias sin tener que entrar mucho en sus bases fisiológicas. En ‘El gen’, no obstante, usted tiene que hablar mucho de bioquímica, por ejemplo. ¿Cómo conseguir que el libro siga siendo accesible para el lector no especializado? He intentado que fuese tan sencillo como fuese posible sin prescindir de la información científica necesaria. Para un lector medio le diría que no es necesario que lo sepa todo, puede acceder a otros libros, pero basta con que entienda lo esencial. La primera parte del libro lo prepara para ello. Porque en la segunda parte del libro, que habla de lo que vendrá, ya debe conocer el vocabulario de algo que nos afectará a todos.
En el libro se subraya hasta qué punto la genética acabó con la visión tradicional de las razas y aclaró la unidad del género humano. Pero al mismo tiempo, en la última década la genética de las poblaciones humanas está dando sorpresas, como que los no africanos hibridamos con el neanderthal, que en otras poblaciones hay trazas de otros humanos… El concepto tradicional de raza está basada en una idea victoriana, en su antropología y el colonialismo. La genética ha empezado a reorganizar nuestra conceptualización de la raza. Lo que apunta la genética es que la diversidad genética dentro de una raza es enorme comparada con la que hay entre razas. Entre un hombre nigeriano y uno etíope, a los que se les consideraría ‘negros’, es gigantesca, mientras que entre un etíope y un yemení, al que considerarían ‘blanco’, puede ser muy pequeña. La genómica nos dice que todas estas líneas son arbitrarias. Dicho esto, también es verdad que las poblaciones humanas migraron desde África y se dispersaron, hubo variaciones, selección, diferentes hibridaciones. Las dos cosas son ciertas. La idea antropológica de raza se puede descartar, pero la idea de que en las diversas áreas geográficas hay distintas concentraciones de variaciones genéticas es totalmente consistente. La cuestión es que el ser humano es una especie muy joven. 200.000, 300.000 años no son nada, no hemos tenido tiempo de ser muy distintos entre nosotros. En el vasto espectro del genoma humano las diferencias son nimias.

"El ser humano es una especie muy joven. No hemos tenido tiempo de ser muy distintos entre nosotros"

La terapia génica, la selección embrionaria, los avances en cuanto a la longevidad, ¿pueden crear estas diferencias, entre una casta rica que tenga acceso a ellas y el resto que no? Es un peligro real al que nos estamos enfrentando. Podemos crear una clase alta y una clase baja genéticas en función de si tienes acceso a las tecnologías y puedes determinar el futuro de tus hijos. Si los más ricos se lo pueden permitir dentro de 20 años se puede abrir una brecha importante. Aún no sabemos lo suficiente. Cuando se abra del todo la caja es una posibilidad muy real.
¿Esto exigiría que se estableciesen reglas y límites, como se hizo con los primeros avances en transgénicos o clonación? Absolutamente. La comunidad científica está luchando para que se establezcan y respeten unos límites. En el libro libro los describo como un triángulo. En un vértice la intervención genética, que se debería centrar en las enfermedades que supongan un sufrimiento extraordinario. En el segundo vértice, debería haber una relación causal fuerte entre los genes sobre los que intervenir y el resultado. La enfermedad de Huntington tiene una relación fuerte con una mutación. Y el tercero sería que la decisión sea justificable, sin alternativas mejores, y libre, sin imposición. Pero todo esto se complica: ¿qué es un sufrimiento extraordinario? La enfermedad de Huntington, la fibrosis quística, por supuesto. ¿Y el enanismo? ¿Ser una mujer, en algunas sociedades? La relación causal: con el gen BRAC1 tienes diez veces más posibilidades de tener cáncer de mama, pero una persona lo tendrá a los 35 y otra a los 80, una morirá y otra no. ¿Y quién considera qué es justificable? A medida de que entramos en este extraño mundo nuevo, todo es más gris.

"No creo que vuelva a surgir un Estado eugenésico visto lo que pasó en los años 40. Pero colocar la eugenesia en manos de los individuos puede ser peligroso"

¿Hemos aprendido de los errores y horrores de la eugenesia? Creo que sí, no creo que vuelva a surgir un Estado eugenésico visto lo que paso en los 40. Pero colocar la eugenesia en manos de los individuos en sociedades en que hay competición por tener el mejor niño puede ser peligroso.
La parte del libro que dedicó a la epigenética, esa idea de que no solo el ADN fija la herencia y hay caracteres adquiridos que se pueden transmitir, resultó polémica. ¿Es una disciplina que ha dado argumentos a charlatanes? No tenemos que sobreinterpretar la epigenética. Es un campo controvertido, polémico, que está en evolución. Los genetistas a menudo no quieren oír hablar de ello porque va en contra de todo lo que han aprendido. He intentado ser equilibrado y cauteloso. Pero sería deshonesto obviarlo, es un campo que está cambiando cómo nos imaginamos la herencia clásica. Estamos en una nueva frontera que irá evolucionando.
Como oncólogo, ¿cuáles son las líneas de investigación que considera más prometedoras? El cáncer es fundamentalmente una enfermedad genética, y todo lo que descubrimos sobre la genética tendrá una consecuencia sobre el cáncer. La terapia génica activando el sistema inmunitario. La identificación de genes que causan gente nos permiten tratarlo de otras formas. Identificar los síndromes hereditarios que predisponen al cáncer permiten hacer un cribado más precoz e identificar un cáncer antes de que se desarrolle. Cada vez que se hace un descubrimiento sobre genética tendrá una consecuencia sobre el cáncer.
Otro flanco a tratar es el del envejecimiento. ¿Hay límites? ¿Necesitamos vivir tanto? Ayer descubrí el jamón ibérico y sería muy feliz si pudiese comerlo durante 120 años. No sabemos qué límites hay. Rafael murió con 37 años con toda su obra hecha, cuando la esperanza de vida era de 45-50 años. Ahora, en las sociedades occidentales está en 75-78. Veremos cómo la vida media se irá a los 80 y mucho o 90, y el límite máximo a los 110-120. Esto cambiará la estructura de las sociedades humanas, seguro.
Jennifer Doudna, coinventora de CRISPR Cas9, pide precaución en su uso

“Tenemos una herramienta que se puede usar para controlar la evolución humana”

El descubrimiento hace cinco años de CRISPR Cas9, una tecnología que permite editar de manera sencilla el ADN de cualquier organismo, ha convertido a la bioquímica estadounidense Jennifer Doudna en una de las científicas más influyentes del mundo. La herramienta está siendo ya aplicada en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y enfermedades de retina. Para otro tipo de usos, como la manipulación de embriones humanos, Doudna pide responsabilidad y precaución a la comunidad científica.

Ana Hernando | 
<p>Jennifer Doudna, catedrática de Química y Biología Molecular de la Universidad de California, en la sede de la Fundación BBVA, en Madrid, donde recogió el premio Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina. / <a href="http://www.agenciasinc.es/En-exclusiva/PROGRAMADOS/Jennifer-Doudna-coinventora-de-CRISPR-Cas9-pide-precaucion-en-su-uso" target="_blank">Imagen</a>: Olmo Calvo / SINC</p>
Jennifer Doudna, catedrática de Química y Biología Molecular de la Universidad de California,
En 2012 Jennifer Doudna (Washington DC, 1964) realizó, junto a su colega Emmanuelle Charpentier, uno de los descubrimientos más monumentales de la biología: una herramienta con la que se puede editar de forma sencilla y barata el ADN de cualquier organismo. Ahora, científicos de todo el mundo esperan que esta tecnología de corta-pega genético, denominada CRISPR Cas9, sirva para reescribir genes defectuosos de personas y permita tratar y curar enfermedades como el cáncer y el sida. También se habla de usos más polémicos como la manipulación de embriones y el diseño de bebés a la carta.
Este avance ha convertido a esta catedrática de Química y Biología Molecular de la Universidad de California (Berkley) en una celebridad científica, cuyo nombre suena para el Nobel. Ha recibido múltiples reconocimientos y premios. El último lo ha recogido recientemente en Madrid y Doudna ha compartido el galardón con Charpentier y con el biólogo español Francisco Mojica, descubridor de las secuencias CRISPR, un mecanismo de defensa incorporado en el ADN de los microorganismos para enfrentarse a los virus. La investigación pionera de Mojica fue la que abrió el camino para el desarrollo de CRISPR Cas9, reconoce la investigadora.
"La tecnología permite a las células reparar el ADN en un lugar preciso y hacer cambios en el código genético que hace que animales y plantas sean lo que son"
La tecnología CRISPR Cas9, que usted coinventó permite hacer cambios precisos en el ADN. ¿Puede explicar cómo funciona esta herramienta revolucionaria?
Está basada en el sistema inmunitario de las bacterias, en la forma en la que estos microorganismos pueden encontrar y cortar el ADN del virus para defenderse de la infección. Lo que hemos hecho es aprovechar esa actividad fundamental y utilizarla como si fueran unas tijeras moleculares con un objetivo diferente: cortar ADN en células humanas, de animales, plantas, etc. Esta herramienta, que hemos llamado CRISPR Cas9, permite a las células reparar el ADN en un lugar preciso y hacer cambios en los genes, en el código genético que hace que los animales y las plantas sean lo que son.
Entre los usos más polémicos que se puede hacer de esta tecnología figura la manipulación de embriones humanos. ¿Qué opina de ello?
Mi opinión ha cambiado en los dos últimos años. Cuando desarrollamos esta tecnología pensé que no debería usarse para introducir cambios en el ADN de embriones humanos, pero me he dado cuenta de que se sabe muy poco sobre el desarrollo en sus primeras fases. En este momento, pienso que esta herramienta de edición genética puede ser de utilidad para entender qué genes son importantes en la división celular temprana y cuáles son necesarios para que los embriones estén sanos. Esto es lo que está haciendo, por ejemplo, el Francis Crick Institute, en Reino Unido, que utiliza la tecnología con fines de investigación, no para uso clínico.
¿Le inquieta el tipo de investigación que estén realizando en China con embriones humanos?
No sabemos realmente lo que se está haciendo en China en este ámbito. Me parecería inapropiado que cualquiera se apresurase en el uso de esta herramienta clínicamente para crear bebés que tengan cambios en el ADN. Esto plantea muchas cuestiones éticas y todavía no conocemos esta tecnología lo suficiente como para saber si va a ser segura para ese propósito. Por eso, creo que es prematuro.
"Me parecería inapropiado que cualquiera se apresurase en el uso del corta-pega genético clínicamente para crear bebés con cambios en el ADN"
¿Es la eugenesia una de estas preocupaciones?
Es uno de los temas que surgen cuando piensas en hacer modificaciones permanentes en el ADN de la especie humana. CRISPR Cas9 ofrece esa posibilidad, ya que permite realizar cambios en embriones que podrían ser heredados por futuras generaciones. Es algo muy profundo, tenemos una herramienta que se puede usar para controlar la evolución humana.
Suena bastante aterrador…
Lo que hace que CRISPR Cas9 sea una tecnología tan poderosa y a la vez cause temor es que es muy accesible y fácil de utilizar por los investigadores. Por ello, es difícil poner muchas regulaciones a su alrededor. Habrá que confiar en la responsabilidad de la comunidad científica y también en el trabajo de las distintas agencias reguladoras de los países.
¿No es difícil poner límites a la manipulación de embriones en casos en los que esta tecnología se aplicara, por ejemplo, para evitar el desarrollo de enfermedades genéticas hereditarias?
Mi mensaje subyacente es que todavía hay mucho trabajo por hacer para comprender completamente la tecnología y nuestro propio genoma humano. Tenemos que avanzar de manera deliberada y ética, pero a la vez no podemos impedir que la investigación mejore la calidad de vida de la gente. Muchas personas en todo el mundo ven a CRISPR Cas9 como una herramienta que podría ayudar a eliminar las enfermedades genéticas hereditarias que afectan grave y profundamente su vida. Tenemos la responsabilidad de participar en esa conversación, abrazar lo bueno de la tecnología y explorar la ciencia que hay detrás. Pero también actuar con precaución.
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Jennifer Doudna. / Olmo Calvo / SINC
"CRISPR Cas9 podría ayudar a eliminar las enfermedades genéticas hereditarias. Debemos participar en esa conversación y abrazar lo bueno de la tecnología"
¿En qué otras áreas habría que evaluar los límites éticos del uso de CRISPR Cas9?
Hay tres grandes áreas en las que creo que tenemos que evaluar muy proactivamente los límites éticos. Una es la ya mencionada de los embriones humanos. Otra es la agricultura, las plantas. Tenemos que entender cómo esta tecnología podría afectar a los cultivos e interactuar con los ecosistemas.
Y el tercer ámbito es lo que se denomina gene drive, que es usar la edición genética para introducir un rasgo genético en una población muy rápidamente. Por ejemplo, en insectos. La tecnología CRISPR ya está siendo usada en laboratorio para crear mosquitos que sean incapaces de propagar cierto tipo de enfermedades como malaria. Esto puede ser muy importante para detener esta plaga, pero también tener un impacto ambiental. Así que necesitamos un mayor conocimiento sobre el poder de esta herramienta y la mejor manera de regularla.
El corta-pega genético está siendo usado en terapias humanas muy precisas. Recientemente, científicos chinos lo han utilizado para cortar un gen que favorece el cáncer de pulmón y una firma de EE UU va a hacer un ensayo clínico para tratar enfermedades de retina con la tecnología. ¿Cómo valora estos avances?
Estoy muy emocionada con estos dos ejemplos. La oportunidad de usar edición de genes en combinación con inmunoterapia contra el cáncer de pulmón y otros tumores va a ser muy positivo, ya que va a hacer posible que este tipo de tratamiento sea aún más eficaz.
"La edición de genes en combinación con inmunoterapia contra el cáncer de pulmón y otros tumores hará que estos tratamientos sean más eficaces"
También creo que otro de los campos en los que la técnica puede funcionar muy bien es en el tratamiento de enfermedades de retina, porque ofrece el potencial de poder usar la edición genética en una zona muy localizada. No nos tenemos que preocupar de lo que sucede sistemáticamente en el cuerpo del paciente. Creo que será una terapia que podría desarrollarse muy rápido.
También se tienen muchas expectativas en tratamiento de enfermedades genéticas de la sangre…
Sí, esta área se está desarrollando muy rápidamente. Se podrían tratar enfermedades de la sangre, como la anemia de células falciformes, y otros trastornos genéticos que involucran células sanguíneas. En estos casos, sería posible extraer células de los pacientes, realizar la edición en el laboratorio, confirmar que está bien hecha y es adecuada, y volver a introducir las células en las personas. Esta es una perspectiva que está avanzando mucho, tanto en centros de investigación como en compañías.
Es increíble la explosión de centros de investigación y firmas de biotecnología haciendo cosas con CRISPR Cas9. ¿Le asusta o está esperanzada?
No me asusta en absoluto, pero creo que es importante evaluar que todos estos experimentos se estén haciendo de manera apropiada y regulada. Las terapias que acabamos de mencionar no implican cambios en el ADN que vayan a ser heredables por futuras generaciones. Estas tecnologías tendrán que ser evaluadas en el sentido de lo eficaces que sean para tratar enfermedades. No estamos hablando de cambios que afecten a la línea germinal.
"Ahora trabajamos en el desarrollo nuevos métodos para hacer llegar las células editadas a los tejidos de manera más eficaz"
Usted siempre dice que su descubrimiento está basado en la investigación fundamental. ¿En qué está trabajando ahora en el laboratorio?
Seguimos investigando la biología fundamental de las vías de CRISPR en bacterias. Hemos encontrado nuevos ejemplos de estos sistemas que tienen diferentes enzimas y pueden tener aplicaciones valiosas como tecnologías. Pero soy bióloga y realmente lo que me gusta es entender mejor la naturaleza y cómo las bacterias interactúan con los virus en su entorno, por eso continúo realizando esta investigación básica.
¿Y en el ámbito de aplicaciones?
Otra de las áreas en la que estamos trabajando tiene una orientación mucho más aplicada. Creemos que para que la tecnología CRISPR Cas9 sea útil –especialmente en terapias humanas, pero también en áreas como la agricultura– es preciso desarrollar formas eficaces de llevar estas moléculas editadas al interior de las células, es decir, de introducirlas en tejidos. Es un gran desafío y es algo en lo que estoy trabajando con colaboradores en el Innovative Genomic Institute que he puesto en marcha.
¿Qué opina de la sentencia que ha fallado a favor del Broad Institute en la disputa por la patente sobre los derechos de propiedad intelectual de CRISPR Cas9?
En EE UU esta disputa seguirá. La Universidad de California ha apelado la decisión y vamos a ver cuál es el resultado. En cualquier caso, estamos muy contentos porque la Oficina Europea de Patentes ha aprobado nuestra patente y también Reino Unido.
"Estamos muy contentos porque la Oficina Europea de Patentes ha aprobado nuestra patente y también Reino Unido. En EE UU esta disputa seguirá"
¿Ha afectado este conflicto a su trabajo de alguna manera?
La lucha por los derechos continuará por mucho tiempo y realmente no está afectando a mi trabajo. Esto es lo bueno de esta tecnología, que puede ser usada por los grupos de investigación sin ninguna preocupación por patentes ni licencias. Las empresas que estén trabajando con CRISPR Cas9 para un uso comercial sí tendrán que estar atentas en este asunto por el tema de licencias.
¿Cree que la política de la administración de Donald Trump va a repercutir en su investigación de alguna forma?
Estoy preocupada por la financiación pública de la ciencia en EE UU. Estamos ya viendo una reducción, que quizá sea sustancial, en esta partida que viene del estado. Creo que esto va a ser una tragedia. La infraestructura científica que tenemos en nuestro país ha sido una verdadera fuerza motora de descubrimientos en el pasado. Los recortes van a tener un efecto terrible tanto para la economía como en los nuevos avances científicos. También en las tecnologías que podrían resolver problemas que afectan a la humanidad en el futuro.
"Estoy preocupada por la financiación pública de la ciencia en EE UU. Ya está habiendo una reducción en esta partida"
¿Cómo lo compara con la estrategia que siguió Obama en este ámbito durante su mandato?
Es una cuestión interesante. La administración demócrata de Obama apoyó mucho la investigación, pero tuvo que afrontar grandes retos en la economía que frenaron la expansión de la financiación pública durante su mandato. En el pasado, tradicionalmente, los distintos gobiernos republicanos, y ciertamente el congreso de ese partido, han dado mucho respaldo a la financiación estatal de la ciencia. De hecho, una de las mayores expansiones que ocurrieron en este ámbito en nuestro país fue con administraciones republicanas. Por eso, tengo alguna esperanza de que al menos nuestro congreso, que está dominado por el partido republicano, respete esto y aprecie la importancia de invertir en ciencia si quieren que la economía crezca y aumenten las oportunidades de empleo.
¿Qué opina de Francisco Mojica? Es nuestro héroe local en CRISPR…
Es un científico fantástico y una persona increíble. Ha estado en este campo más que nadie y su investigación fue una de las razones por las que mi laboratorio empezó a trabajar en CRISPR. Publicó un trabajo que mostraba que en las bacterias hay una secuencia en el ADN, que él denominó por primera vez CRISPR, que almacena una especie de memoria genética de pasadas infecciones víricas. Fue la primera evidencia de que las bacterias podrían tener un sistema inmunitario adaptado.