La inflamación está presente en numerosos
trastornos en los que no hay daño tisular ni infección. Este artículo es
una propuesta para redefinir el concepto clásico de inflamación
Introducción
Cada vez es más frecuente hallar que la inflamación participa en
numerosos procesos patológicos. En un artículo publicado varios años
atrás en la revista
The FASEB se enumeraban 12 enfermedades no
acompañadas de los clásicos signos de inflamación, de las que se
responsabilizó a esta (1), entre ellas la aterosclerosis, la obesidad,
la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y la
osteoporosis. A este listado se le pueden añadir el asma (2), la
resistencia a la insulina (3) y la diabetes tipo 2 (4).
El concepto de inflamación siempre ha sido un poco
vago,
definido en líneas generales. Hace ya dos décadas que los autores de
este artículo sugirieron que era hora de redefinir el término (5). Un
libro actual de anatomía patológica define la inflamación como “una
respuesta a las infecciones y al daño tisular que lleva a las células y
moléculas de defensa del huésped desde la circulación a los lugares
donde son necesarias a fin de eliminar los agentes causales” (6).
Es evidente que esta definición es
insuficiente;
muchos trastornos actualmente definidos como inflamatorios, entre ellos
los ya mencionados, se producen en ausencia de infección, daño tisular o
un agente causal aparente, por ejemplo la gota o las enfermedades
autoinmunes.
Tras repasar los datos tal como evolucionaron históricamente, que
llevaron a los médicos a la conclusión de que la inflamación estaba
presente, los autores examinan brevemente algunas de la inmensa variedad
de enfermedades que actualmente se cree que están asociadas con la
inflamación. Analizan los posibles mecanismos que desencadenan la
inflamación en estos trastornos, así como los supuestos propósitos a
corto y a largo plazo del proceso inflamatorio en diferentes
circunstancias.
Llegan así a la conclusión de que hay gran variedad de procesos
inflamatorios, según los estímulos, los mecanismos desencadenantes y las
funciones, y que difieren mucho unos de otros. Por último, proponen una
definición de inflamación, modificada de la de Orozco et al. (7), que
refleja los conocimientos actuales.
La función fundamental de la inflamación es restablecer la homeostasis óptima
► ¿CÓMO SE RECONOCIÓ HISTÓRICAMENTE LA INFLAMACIÓN?
El término
“inflamación”, que en el inglés deriva de
la palabra “llama”, debe su nombre a la presencia de calor y rubor, dos
de los signos principales observados por Celsus (
circa 25 AC a
circa 50 DC) —rubor, tumor, calor y dolor) —en personas con inflamación aguda.
Posteriormente, se comenzaron a diferenciar variedades dentro de lo
que se denominaba inflamación. Hace tiempo que se sabe que la
inflamación no siempre se resuelve, que podría seguir por tiempo
indefinido y que podría tomar la forma de purulencia, fibrosis o
destrucción tisular persistentes, como en los abscesos o las cavidades
tuberculosas.
En 1794, en una publicación póstuma,
A Treatise on the Blood, Inflammation and Gunshot Wounds,
John Hunter dividió la inflamación en tres grupos principales basados
sobre su aspecto macroscópico: adhesiva, supurativa y ulcerativa (8).
Con la introducción de la microscopía en la medicina a mediados del
siglo XIX, la inflamación se pudo diagnosticar histológicamente. Fue
posible ver que los leucocitos polimorfonucleares eran las células
predominantes en las primeras etapas de la inflamación aguda, mientras
que los infiltrados celulares en gran medida consistían de
monocitos/macrófagos y linfocitos en la inflamación crónica.
Un cambio importante en el concepto de inflamación se produjo cuando Rudolph Virchow (1821–1902), llegó a la conclusión de que
no había una sola entidad denominada “inflamación” sino que existían diversos procesos inflamatorios. Diferenció
cuatro clases de inflamación:
- exudativa
- infiltrativa
- parenquimatosa
- proliferativa
Virchow hizo hincapié en la importancia del estímulo inflamatorio y
lidió sin éxito con la definición de inflamación durante toda su vida e
incluso consideró la posibilidad de emplear un término diferente. (9).
Nuestros conocimientos sobre los mecanismos que intervienen en la
inflamación se ampliaron notablemente, sobre todo en el último medio
siglo y los criterios para llegar la conclusión de la presencia de
inflamación cambiaron. Se reconocieron numerosos mecanismos inmunitarios
innatos, como las moléculas de reconocimiento de patrones, que señalan
la necesidad de iniciar una respuesta inflamatoria.
Algunos, como los receptores tipo toll (RTT), reconocen
microorganismos y otros reconocen el daño de los tejidos. Además, los
RTT son importantes en otras enfermedades, como la gota, donde el RTT4
reconoce los cristales de urato. Tras el compromiso de sus ligandos,
sigue un proceso complejísimo —la respuesta inmune innata—que culmina
con la activación de muchos genes que codifican las proteínas que
intervienen en la inflamación y la regulan.
Un ejército de mediadores puede participar, entre ellos múltiples
citocinas, histamina, bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos, factor
activador de plaquetas, componentes del complemento, inflamasomas y una
familia de moléculas promotoras de adhesión celular. Además, los
hepatocitos producen marcadores circulantes de inflamación — proteínas
de fase aguda, sobre todo proteína C reactiva (PCR) — en respuesta a
las citocinas circulantes (10).
► INFLAMACIÓN LEVE
La inflamación leve se asocia con una cantidad sorprendente de
enfermedades y hábitos de vida que a su vez se asocian con mala salud;
estas enfermedades representan o reflejan estrés metabólico leve
Como resultado, actualmente llegamos a la conclusión de que existe
inflamación cuando aumentan los valores de los elementos de la
respuesta inmunitaria innata (por ej., mediadores extracelulares, como
las citocinas inflamatorias o activación de mediadores intracelulares,
como el factor de transcripción NF-kB). Además, en la actualidad se
llega a la conclusión de que existe inflamación cuando hay aumento de
las concentraciones de la proteína de fase aguda
PCR, aunque sea modesto.
El aumento de la PCR (11) se considera prácticamente como sinónimo de
inflamación. Como resultado surgió una nueva entidad, no del todo
oficial: la “inflamación leve”, “inflamación subclínica,” o
“microinflamación.” La inflamación leve no es consecuencia de daño
tisular o infección, no se hallan los signos clásicos de inflamación y
los valores de PCR están mínimamente aumentados en relación con los que
acompañan la inflamación aguda tras el daño tisular o la infección.
Estos aumentos modestos de la PCR (3 -10 mg/l) se encuentran en
alrededor del 30% de la población de los EE.UU (12).
La inflamación leve se asocia con una cantidad sorprendente de
enfermedades y hábitos de vida que a su vez se asocian con mala salud;
estas enfermedades representan o reflejan
estrés metabólico
leve. El largo listado, que aquí se cita solo parcialmente incluye la
exposición a irritantes ambientales, como el cigarrillo, la privación de
sueño, la escasa actividad física, la fibrilación auricular, la
hipertensión, el bajo peso al nacer, la hernia de disco, la disminución
cognitiva, el síndrome de ovario poliquístico, habitar a grandes alturas
(12, 13), la prehipertensión (14), la apnea obstructiva del sueño (15),
los síntomas premenstruales (16), la alimentación poco saludable (17),
la hipoxia (18), el aislamiento social (19, 20), ser soltero (21) y el
envejecimiento (22, 23).
► EL CONTROL DE CALIDAD ES ESENCIAL PARA MANTENER LA HOMEOSTASIS
Los seres humanos no fueron diseñados de manera inteligente.
Más bien fuimos armados sobre partes preexistentes, por mutaciones,
variaciones y recombinaciones genéticas, en múltiples pasos, podríamos
decir al
azar, a través de millones de años. Las nuevas secuencias son
adaptaciones de secuencias preexistentes. (24). Como cabría esperar en organismos que se desarrollaron de esta manera,
las cosas no siempre andan bien.
Numerosos mecanismos de
control de calidad son necesarios para evitar problemas debido a las pequeñas perturbaciones, que son parte de la vida cotidiana, que afectan la
homeostasis.
Es así como tenemos multitud de vías de retroalimentación, moléculas
inhibitorias, la repuesta a proteínas desplegadas, proteínas de shock
térmico, etc.
Claude Bernard, fundador de la medicina experimental, percibió que
nuestras células viven en un medio interno bastante constante—the
milieu intérieur
(25). Más tarde afirmó que todos los mecanismos vitales siempre tienen
un solo objetivo, mantener la uniformidad de la vida en el medio
interno.
A primera vista, pareciera que la inflamación es una
excepción
a la afirmación de Bernard, ya que en la inflamación aguda se
reemplazan los valores homeostáticos normales por nuevos valores de
referencia, es decir, la respuesta de fase aguda en sentido amplio. En
realidad la frase: “todos los mecanismos vitales” incluye a la
inflamación. Es aparente que el propósito final de la inflamación en
respuesta al daño tisular o a la infección es que los tejidos vuelvan a
su estado normal, incluyendo la reparación y regeneración tisular, que
son el equivalente anatómico de la
homeostasis metabólica; las citocinas participan activamente en la reparación tisular (26).
Ahora se sabe que la inflamación también se puede inducir por el
estrés
y la mala función tisular en ausencia de infección o daño tisular
evidente (27). La inflamación leve se produce cuando los cambios del
medio interno óptimo conducen al estrés celular. Los macrófagos, las
células dendríticas y una variedad de células centinela que controlan la
homeostasis tisular reconocen estas desviaciones.
Recientemente se vio que las células linfoideas innatas también son
importantes para asegurar la homeostasis en los tejidos, aunque no se
sabe bien por qué mecanismos actúan (28). Después se efectúan
ajustes
para restablecer el estado homeostático normal. Actualmente sabemos que
la respuesta inflamatoria en estos casos participa en el
restablecimiento del estado homeostático óptimo.
► LA INFLAMACIÓN PARTICIPA EN EL RESTABLECIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS
Los límites entre los diversos sistemas orgánicos y las diferentes
clases de actividad funcional son artificiales, un intento de imponer un
orden conceptual en los fenómenos biológicos y no hay motivo para que
la naturaleza los respete”
La respuesta a las proteínas desplegadas (RPD), una vía adaptativa
esencial de señales intracelulares, es un ejemplo de los mecanismos de
control que responden al estrés metabólico a fin de restablecer la
homeostasis (29). El retículo endoplásmico (RE) es el lugar de la célula
donde se pliega, se modifica, se clasifica y se transporta un tercio de
las proteínas recién sintetizadas a su ubicación definitiva.
Las alteraciones de la homeostasis del RE desencadenan las vías de la RPD a fin de restablecer la homeostasis. Numerosos
estresores metabólicos
pueden crear estrés del RE, entre ellos la privación de glucosa, las
perturbaciones de los niveles de calcio intraluminal, las citocinas, la
alteración del estado de oxidorreducción celular, la hipoxia, las
toxinas, los virus, el aumento del tráfico de proteínas y el exceso o la
deficiencia de nutrientes (30).
En respuesta, el transporte general de proteínas disminuye y la
expresión de proteínas, que señala las proteínas blanco para la
degradación, aumenta. Una vez restablecida la homeostasis, el trasporte
global de mARN se reanuda normalmente para permitir la supervivencia
celular.
Estudios recientes revelan conexiones entre la RPD y la inflamación a
múltiples niveles (31). La RPD induce muchos genes asociados a la
inflamación, entre ellos las citocinas capaces de inducir proteínas de
fase aguda. El factor de transcripción NF-kB, que controla varios genes
involucrados en la inflamación, puede ser activado por las tres vías de
la RPD. El estrés del RE puede activar la familia del receptor tipo NOD,
(
pyrin domain-containing-3 complex, NLRP3) (29).El tejido
adiposo de los obesos muestra aumento de las vías inflamatorias que
lleva a aumento de la expresión del TNF-a y la IL-6, así como otros
mediadores (32).
El CREBH, un factor de transcripción similar al factor de
transcripción activador 6 (ATF-6), actúa en una respuesta de fase aguda
donde el hígado es el mediador y se produce la transcripción de las
proteínas de fase aguda PCR y hepcidina (33–35). Además, en respuesta al
estrés metabólico, CREBH es fundamental para mantener la homeostasis
lipídica por regulación de la expresión de los genes que participan en
la lipogénesis hepática, la oxidación de los ácidos grasos y la
lipólisis (36). Por último, el calcio liberado por el RE aumenta la
producción de las especies reactivas del oxígeno por la mitocondria
(37).
No debe sorprender que las moléculas que participan en el proceso inflamatorio participen también en el restablecimiento de
la homeostasis normal. Ya en 1998 los autores de este artículo
declararon que "los límites entre los diversos sistemas orgánicos y las
diferentes clases de actividad funcional son artificiales, un intento de
imponer un orden conceptual en los fenómenos biológicos y no hay motivo
para que la naturaleza los respete” (5). |
Okin y Medzhitov (38) señalan que los mediadores inflamatorios actúan
sobre los tejidos blanco y alteran su estado, favoreciendo el
restablecimiento de la homeostasis tisular.
Las señales inflamatorias pueden intervenir en numerosas variables en
los sistemas de homeostasis a través de las citocinas, las quimiocinas,
las aminas biogénicas y los eicosanoides (39), influyendo así sobre el
metabolismo. Por ejemplo, las citocinas inflamatorias TNF-a e IL-1b
activan la lipólisis e inhiben la gluconeogénesis; TNF-a hace que la
grasa, el hígado y el músculo esquelético sean menos sensibles a la
insulina y TNF-a e IL-1b suprimen la expresión de GLUT2 y glucocinasa en
las células β pancreáticas, haciéndolas menos sensibles a los valores
de la glucemia (39).
► LOS PROCESOS INFLAMATORIOS Y UNA PROPUESTA DE DEFINICIÓN
La inflamación
aguda y la inflamación
leve difieren fenotípicamente y son desencadenadas por mecanismos diferentes.
- La inflamación aguda se acompaña por los signos
clásicos de rubor, calor, tumor, dolor y una respuesta considerable de
las proteínas de fase aguda y su objetivo inmediato es eliminar los
agentes causales, eliminar el tejido necrótico y restablecer la
integridad tisular. La inflamación en respuesta a la infección y el daño
tisular es desencadenada por las moléculas de reconocimiento de
patrones. En cambio, la inflamación aguda no se acompaña por los signos
clásicos de la inflamación y manifiesta en el mejor de los casos una
respuesta modesta de las proteínas de fase aguda.
- La inflamación leve es desencadenada por las células centinela que monitorean el estrés y la disfunción de los tejidos, que son desviaciones del estado homeostático óptimo.
La inflamación aguda y la inflamación leve comparten muchas de las
mismas moléculas y células efectoras y el objetivo de restablecer el
estado homeostático normal. En la actualidad sabemos que los episodios
de gota aguda se desencadenan debido a la unión de los cristales de
urato al TLR4 (40).
Otras clases de inflamación sin embargo, como la de las enfermedades
autoinflamatorias, se producen por la desregulación de base genética de los componentes
supresores
de la respuesta inflamatoria, que causa episodios de inflamación sin
ninguna finalidad. Los brotes agudos de las enfermedades
autoinflamatorias habitualmente no son precipitados por estímulos
externos. Las enfermedades autoinmunes se pueden considerar como una
variedad de daño tisular en la que el estímulo persiste durante períodos
prolongados.
El límite entre los
ajustes homeostáticos adaptativos normales y la inflamación es
indistinguible. ¿En qué punto llegamos a la conclusión de que es
patológico —de que se trata de “inflamación” |
En vista de estas diferencias significativas, quizás sería mejor
considerar a la inflamación aguda y a la inflamación leve como entidades
separadas. Las diferencias entre ambas entidades son
tan notables como para que dos investigadores destacados en este campo
sugirieran una nomenclatura distinta para la inflamación leve; se
propusieron los términos
“parainflamación” y
“metaflamación” (inflamación desencadenada metabólicamente) (30, 41). Pero probablemente sea demasiado tarde.
Las palabras tienen una gama de significados que cambian con el
tiempo. Si se aceptara la inflamación leve como perteneciente a la
categoría “inflamación”, sería necesario redefinir la inflamación. En
este trabajo se propone una modificación de la definición de Orozco
et al.
(7): “La inflamación es la respuesta inmune innata a los estímulos
perjudiciales como los gérmenes, las lesiones y el estrés metabólico.”
La función fundamental de la inflamación es restablecer la homeostasis
óptima, al igual que sucede, según Claude Bernard, con todos los
mecanismos del cuerpo.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira